• 7月4日,强生旗下杨森制药宣布将GLP/GCP受体双激动剂HM12525A的全球权益退回合作伙伴韩美的消息传得沸沸扬扬,再次让韩美这家公司“火了一把”,也不禁引发业内对License in产品选择的思考。

一场难言成功的产品授权,将韩国生物制药公司—韩美再次推上了风口浪尖。

2019年7月4日,强生旗下杨森制药宣布,已决定将此前以1.05亿美元首付款从韩美获得的GLP/GCP受体双激动剂HM12525A的全球权益予以退还,并终止合作。自然,高达8.15亿美元的里程碑金也成了泡影。受此消息影响,韩美股价当天暴跌27%。

尽管这家最早成立于1973年的韩国生物制药公司在中国的名气相较于一众老牌的MNC来说相差甚远,但这件事情还是迅速在行业里引起讨论。对于韩美来说,近些年来可谓是成绩不断,但也麻烦不端。

2015年以前,韩美还只是零星的将产品授权给欧美巨头,但之后,仅2015年一年,韩美就与赛诺菲、杨森、勃林格殷格翰、礼来达成4笔重磅交易,交易总合同金额高达56.23亿美元,全年获得预付款6.56亿美元。这也直接导致了2015年韩美净利润较上年增长274%。除此之外,韩美制药还已经与国内绿叶制药、再鼎医药、信达生物等达成药品许可协议,如2015年11月与再鼎医药达成协议,后者获得其第三代EGFR抑制剂HM61713在中国(包括香港、澳门)的独家开发权益,交易总额8528万美元。

但值得注意的是,这些交易大多数都未经得住时间考验,多个产品因不良反应或疗效未达终点而被引进方终止开发。如与BI合作的第三代EGFR抑制剂Olmutinib在2016年因严重皮肤毒性而终止临床开发。又如2018年,再鼎也选择将其拥有的Olmutinib大中华区(含香港、澳门)销售权归还给韩美,而原因则被认为与Olmutinib被曝出在临床试验中引起患者死亡的案例息息相关。

此次与杨森制药合作的GLP/GCP受体双激动剂则是近年来降糖领域最热门的研究靶点,GLP激动剂是唯一既可口服、也可以长效注射的降糖药。最终二者“分手”的原因,据韩美称是降糖水平没有达到杨森的预期值,效果不如杨森自身已有的降糖药,而杨森方面则在2018年就因为药物生产供应问题而停止了该产品的临床研究。

但抛开韩美与杨森这场交易本身不谈,近年来,类似的license in/out案例在全球范围内都是层出不穷,而在国内,由于一系列鼓励创新政策的出台以及一批新兴的生物医药公司的出现,这样的案例更不鲜见。但例如韩美这样的合作案例也在提醒着业内人士,“买买买”并不是万能的,在License-in这条道路上,国内药企或许还需要交大量“学费”。

01

中国药企:“买买买”仍是潮流

一般来说,本土企业通过License-in引进产品有这些驱动因素:

第一,由于新药研发过程漫长,失败风险极高,对企业综合能力要求极高,而越来越多的Biotech企业的优势可能集中在新药研发链条上的某一环节,于是合作开发和产品引进无疑是提高研发效率的一种很好的方式。

其次,传统本土制药企业在早期进行研发创新转型时,通过“买买买”积累经验、吸引人才比一开始就重金投入研发更为理智。最后,对于销售基础薄弱的本土biotech来说,通过引进较为成熟的ME-TOO产品锻炼自己的销售队伍也成为如百济神州等企业的选择。

在这些因素的趋势下,近几年海外引进产品案例一直在频繁发生。仅2019年以来就有几项重磅合作。

7月2日,再鼎医药与Incyte就一款处于临床阶段的抗PD-1单克隆抗体INCMGA0012达成合作协议。该项目目前处于临床前研究阶段,再鼎将获得该产品在中国大陆、香港、澳门和台湾地区在血液和实体肿瘤领域独家开发商业化的权利。再鼎将向Incyte支付1750万美元的首付款,此外Incyte有资格获得额外的最高达6000万美元的潜在开发、注册和商业里程碑付款及大中华区销售分成。Incyte将同时让再鼎参与其正在进行的全球临床试验。

据了解,该PD-1产品并不是由Incyte开发,而是最初由MacroGenics开发,2017年10月Incyte独家获得该产品的全球权力,也即在那时,Incyte终止了正在与恒瑞合作的PD-1产品SHR1210项目的开发。如今兜兜转转,恒瑞的PD-1卡瑞利珠单抗已在国内上市,Incyte的PD-1产品通过与再鼎合作进入中国市场。据再鼎肿瘤学首席医学官黑永疆表示,INCMGA0012的分子结构与K药和O药非常相似,再鼎将迅速探索其与现有的管线产品联合疗法。

6月18日,一贯以license in为主要特点的索元生物宣布从芬兰奥利安集团获得治疗阿尔茨海默症新药ORM-12741的授权。索元生物将获得ORM-12741的开发、制造及商业化的全球权力。索元生物还将利用其特有的生物标记物平台,开发出和该产品疗效相关的生物标记物,为这一为满足的临床需求提供突破性治疗方案。

而由康桥资本投资成立的生物制药公司Everest Medicines此前一段时间也宣布,其与美国Immunomedics公司达成一项独家许可协议,交易总额最高达8.35亿美元,这被认为是迄今为止中国生物医药公司所产生的单项产品许可交易金额最大的案例。

实际上,由于中国巨大的患者资源以及未满足的临床需求,海外创新企业也非常期待与深耕中国市场的企业进行合作。药明康德集团战略副总裁张继国曾在GBI的一次研讨会上分享的数据显示,在70个全球顶尖创新药物中,77%尚未在中国申请上市或临床试验。以抗肿瘤领域的顶尖创新药物为例,CCR4、GD2、PNP等目前处于三期临床试验阶段的顶尖创新靶点均未在中国开展临床试验。

强生韩美9亿美金重磅项目已终止!股价暴跌27%后,药企如何愉快“买买买”?

图片来源:GBI

海外企业也有足够的动力将新药授权给中国企业。一方面研发回报率越来越低,对于研发风险较大的临床早期品种,引入合作伙伴不仅可以缓解资金压力,也可以降低研发风险;其次,部分新药或许对亚裔人群有特别的效果。第三,早中期就开始准备在中国市场申报上市的产品,通过引入中国区域伙伴的合作可以实现加速上市。近年来,跨国药企纷纷关闭重组在华研发部门,转而寻求与国内企业合作,也是希望能找到一种更高效的研发模式。

02

海外引进项目:需谨慎

据国金投行的统计数据显示,2006~2018年中国药企引进海外在研药品的交易案例共有90个项目。其中2012年以前,仅有零星的License in案例,主要以先声制药等在美股上市的公司为主,2013年开始License in品种数量开始快速上升,并诞生了多个以此为主要商业模式的公司,如成立于2014年的再鼎医药,短短3年间就引进了10个产品。同时国内上市公司如恒瑞、复星也开始引进创新药品种。

引进项目并不是万能的,随着国内政策的变化和同类药物竞争加剧,创新药也在国内也面临着越来越大的挑战。首先是临床开发的压力加大。随着国际多中心临床试验(MRCT)的放开,跨国药企开始在中国做一期临床试验,这直接导致临床试验资源的竞争和对产品开发更高的要求。其次国外新药可以申请免临床试验而直接提交上市申请,这意味着国际上最新的同类产品将更快地进入中国市场,届时me-too或me-worse类产品只能选择打价格战。引进什么样的产品,成为企业License-in时需要重新思考的问题。

不少业内人士表示,不仅新药研发有极高的失败风险,海外“扫货”也要交大量的学费。此前恒瑞医药全球研发负责人张连山就曾公开表示海外引进项目需要谨慎。“跨国药企通常有聚焦核心业务、剥离非核心研发项目资产的考虑,而海外中小型生物医药公司则希望与本土有研发实力的药企合作快速拓展中国市场。引进项目的时候要根据中国实际情况做更好的考虑。”张连山提到,恒瑞曾经就有一个从海外引进的项目经过剂型改良之后,发现国内已有同类产品。

另一方面,以License-in为主要商业模式的企业近年来不断被市场质疑为“拿来主义,没有核心竞争力”。事实上,引进的产品必须跟自身的技术、临床开发能力深度结合,增强对项目的把控能力,才不至于在引进时盲目追逐热点。

兴业证券曾总结过License-in买方需要具备的三项要素:

其一,资金充足,具有购买能力。不管是预付款还是后续的里程碑款项,一个好的品种总是价格不菲,品种引进之后,购买方还需要不断进行研发投入,直到产品获批上市。近几年,一些现金储备相对较强、现金流状况不错的公司如恒瑞、信立泰、绿叶制药、华东医药纷纷加大海外引进品种力度。

其二,具备一定的项目分析和研发能力。做License-in的公司必须具备一定的研发能力才能完成品种的后续开发工作。并且从中国药企引进项目所处的阶段来看,项目集中在早期,二期临床之前的项目占80%。

其三是在部分细分专科领域具备强大的销售能力。销售能力决定了其在未来能否将产品打造成重磅品种。包括品种的市场定位、临床推广、同类产品的竞争策略都需要企业有深厚的市场基础。

在近几年国内近百项的License-in项目中,哪些产品成功在市场放量,哪些产品遭遇“滑铁卢”?E药经理人也将持续进行深度分析。